警惕免疫检查点抑制剂毒性：PD-1/PD-L1/CTLA-4系统性不良反应（irAE）的分级与治疗

GC运用于法理

GC是由肾上腺皮质分泌的甾体类皮质醇，对本体的退化、栖息于、糖类以及促原功能等多方面起着不可忽视调节依赖官能，上头有促光、促过敏、促休克、促原调节等功能。

通常认为，GC通过当今的DNA组现象将（嘌呤碱程序）发挥依赖官能，即脂溶官能GC可以自由或经转运亚基透过线粒体膜重回线粒体内，与胞浆内糖皮质皮质醇蛋白α联结，所致胞浆内糖皮质皮质醇蛋白α构象改动，与热休克亚基90（heat shock protein 90, HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侣解离。解离后的分子伴侣与靶DNA特异序列皮质醇质子化原件（glucocorticoid response elements, GRE）或负官能糖皮质皮质醇质子化原件（negative glucocorticoid response elements, nGRE）独创，严重影响线粒体核的嘌呤碱和翻译现实生活，挂钩促原亚基的还原，降到发光介质的释放，从而顺利完成促光、促原调节。因DNA嘌呤碱和亚基质还原并不不必要一定的星期，因此当今的DNA组现象将并不不必要数小时或数天诱发显着诊断依赖官能。

GC的非DNA组现象将（非嘌呤碱程序）可与特异官能的糖皮质皮质醇蛋白依赖官能和（或）与线粒体膜的有机化学家依赖官能和（或）与线粒体浆里面当今糖皮质皮质醇蛋白的特异官能依赖官能，最终达到较快（几秒钟或数分钟）即便如此的生理或药理依赖官能。

因而，不尽相同种类的GC上头有不尽相同强度和不尽相同加速的效力及毒副依赖官能（列于6）。根据GC的药代动力学特征，按照放射性长短，GC可可分短效、里面效及长效（列于6）。多半数静脉注射GC 30 min方可吸收，静脉注射生物体利用度较低。

诊断上irAE病患很大素质上依赖于早期运用于GC，目从前国内以外各大概要对于GC剂使用量及疗程观念相当程度不尽相同，个别依赖于细节不尽相同，完全一致可参考列于7。

整体而言，对于1级irAE不引荐应将用GC或促原调节剂，无不必无限期ICIs；对于2级irAE不必无限期ICIs，要求局部或下半身里面等使用量里面效GC（0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d）；3级-4级irAE不必永久废止ICIs，要求下半身大剂使用量乃至震撼剂使用量里面效GC，可在GC应将用后3 d-5 d内根据综合疼痛加用促原调节剂或其他病患手段。

4. 静注促原球亚基（intrenous immunoglobulin, IVIG）

IVIG来自于正常人人体内，是一类由天冬氨酸连接四条肽链组成的结构对称的上头有促原活官能的球亚基，其里面两条长链称为重链（hey chain，H链），两条短链称为轻链（light chain，L链）；重链可分μ（IgM）、γ（IgG）、α（IgA）、δ（IgD）、ε（IgE），轻链可分κ型和λ型。

IVIG通过减缓感染性官能自身促原的诱发、减缓补体诱发、减缓Fc蛋白、降到感染性官能线粒体突变和表皮分子、减缓T线粒体功能等多种程序，达到促原调节依赖官能，被广泛用以各种重综合症irAE的病患，以外尼尔德赛综合症、重综合症性营养不良、大疱官能咳嗽、SJS/TEN、DRESS、滴小板减低等促原介导或伴发光质子化的irAE。

初次应将用，总剂使用量为2 g/kg，可3 d-5 d内分次得到，目从前诊断多采用400 mg/kg/d，比如说3 d-5 d为1个疗程，若营养不良复发，可重复此疗程。IVIG不必极快冠状动脉输液，开始为1 mL/min，极快不将近3 mL/min；应将除此以外应将用，不应将和其他酒类混合滴注；酒类开启后，应将一次官能输液先行，不得分次或得到第二人输液。

IVIG是一种比较安全的病患促生素，副依赖官能比率为1%，常见副依赖官能以外头痛、脊背疼痛、呕吐、呕吐、发烧、面部潮红、发热、寒战、呼吸急促、胸闷、低滴压、高滴压及咳嗽。高滴压多为无限期官能，通常愈演愈烈在第一次或第二次输液时，且与静滴加速过快、运用于不尽相同厂家剂型涉及。减慢输液加速质子化可大大降低，极少情况下下不必在输液从前30 min外加小剂使用量GC或促组胺促生素。因IVIG里面含少使用量IgA，先天官能IgA缺乏综合症患儿易显现出过敏质子化，不必严格慎用/代替。

5. 其他病患促生素/步骤

因对于裹切除术期患儿，经常性里面等剂使用量及以上剂使用量GC也许增加受到感染或延迟愈合，经多学科讨论后，对于重综合症irAE可早期采用多种手段联合行动病患。

5.1 病变坏死突变α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）抑剂型

①48 h-72 h内对GC病患无质子化的重综合症irAE，可早期（72 h内）开始TNF-α抑剂型病患（如英夫利思霉素5 mg/kg；阿达木霉素、依那西普也有医疗事故华盛顿邮报）；

②并不不必要对外加GC和英夫利思霉素病患的患儿同步进行紧密数据比对和随访，以审计。根据并不不必要可权衡2周、6周后重复给药；

③英夫利思霉素有再次激活-B肾光病毒的潜在安全性，因此在外加TNF-α抑剂型病患从前并不不必要检测-B和丙型肾光病毒，且对于HBV/HCV携上头者并不不必要在病患前夕和病患结束后数翌年动态数据比对；

④英夫利思霉素有激活冠心病（tuberculosis, TB）的安全性。在开始TNF抑剂型病患从前不必检测潜伏官能/活动官能TB；在紧急情况下下并不不必要得到促TNF-α抑剂型病患时，无不必等待TB的检测结果。

5.2 白线粒体介素6蛋白（interleukin-6 receptor, IL-6R）抑剂型

①48 h-72 h内对GC病患无质子化的相当严重irAE患儿，审计依赖于发光长星期后 ，可早期（72 h内）开始IL-6R抑剂型病患（如托珠霉素4 mg/kg-8 mg/kg）；根据并不不必要可权衡8 h后重复应将用，24 h不可将近3次；

②慢官能或复发官能受到感染患儿不必慎用，对于依赖于结核受到感染、侵袭官能真菌受到感染、受到感染官能、病毒受到感染和其他急于官能受到感染患儿，不必在应将用托珠霉素从前同步进行充分促受到感染病患；应将用现实生活里面紧密数据比对患儿滴液学举例来说、肾肾功能。

5.3 促CD20（cluster of differentiation 20）霉素

①CD20是一种由MS4A1DNA编码设于B白滴球列于面的跨膜砷脂亚基。CD20作为B线粒体的列于面促原，可标记从前B线粒体到成熟B线粒体阶段性，在造滴干线粒体、福B线粒体及成熟浆线粒体列于面不列于达；

②以CD20为靶点的单克隆促原杀伤病变程序主要以外：促原依赖的线粒体毒依赖官能（antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC）、补体依赖的线粒体毒依赖官能（complement dependent cytotoxicity, CDC）以及单克隆促原与CD20分子联结造成了的除此以外现象将，以外减缓线粒体栖息于、改动线粒体周期以及介导；

③目从前NCCN概要引荐利妥思霉素用以病患GC耐药大疱官能皮光、难治官能中枢神经种系统侵害（重综合症性营养不良、无菌官能细菌官能、出滴官能）；

④用法：

1)大疱官能皮光：利妥思霉素1,000 mg，Q2w，4 wk→500 mg，12翌年/次或18翌年/次；

2)中枢神经种系统侵害：利妥思霉素375 mg/m2，Qw，4 wk或500 mg/m2，Q2w，4 wk。

5.4 霉酚碱甘油（mycophenolate mofetil, MMF）

①MMF静脉注射后在人体内减缓次黄嘌呤嘌呤砷碱脱氢酶，使双链嘌呤碱还原减低，因而能选择官能减缓T、B白滴球的裂解和功能；

②对于难治官能肾光、呼吸种系统光、大疱官能营养不良的irAE患儿可权衡应将用1 g/d-2 g/d，分2次静脉注射，后续可根据患儿综合疼痛动化及附属医院医师健康检查观念调使用量；

③可显现出肠道道质子化，促生素可回收或废止后可明显缓解；上头有致畸依赖官能；经常性应将用可继发急于官能受到感染。

5.5 A（cyclosporin A, CsA）

①是一种从真菌糖类硝碱盐里面提炼的含11个氨基碱的环状，其与线粒体内促原嗜素亲环亚基联结，减缓Th线粒体诱导，IL-2的质子化官能，进一步严重影响B白滴球分化，减缓由其介导的促原质子化；

②目从前概要要求用以病患ICIs造成了的有本体障碍官能营养不良、难治官能肾侵害、难治官能中枢神经种系统侵害；

③初始剂使用量4 mg/kg/d-5 mg/kg/d，分2次静脉注射（Q12h），即便如此后极快可回收至2 mg/kg/d-3 mg/kg/d；对于胰岛素肌酐升温的患儿，初始剂使用量为2.5 mg/kg/d；运用于现实生活里面胰岛素肌酐较框架值升温30%，则应将权衡可回收（0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d）。数据比对滴药谷浓度，安全窗100 ng/mL-200 ng/mL；

④可造成了肾小管游离及肾滴管的结构和功能改动，所致肾游离纤维化、滴管透明样有关系、肾光硬化等肾静脉注射；其里面急官能肾静脉注射多于滴流动力学下降涉及，可回收或停药后可极快稳定下来；

⑤对于依赖于水痘、哮喘等病毒受到感染患儿不必代替。

5.6 人体内对放

①人体内里面依赖于各种分子质使用量差不多的生理液体和感染性突变，人体内对放可通过膜式人体内剥离或汽轮机人体内剥离的步骤，从全滴里面提炼出异常人体内，以清除其里面含的感染性突变（如静脉注射液体、线粒体突变、发光介质等），同时向人体内补足等使用量新鲜人体内或其他替代品，达到无限期大大降低和病患营养不良的用以；

②人体内对放通过移除线粒体促原和体液促原的减缓突变，可无限期达到稳定下来促原功能的依赖官能，并倡导T线粒体亚群稳定下来正常比同上。输入的促原球亚基分子的Fc段可无限期官能封闭单核线粒体和巨噬线粒体的Fc蛋白，减低单核线粒体和巨噬线粒体对联结有特异官能促原的靶线粒体的联结和烧伤。因此，人体内对放对多半数营养不良都并非病因官能病患，只是比促生素格以外促使、格以外合理的降低感染性突变的浓度，终止由此所致的侵害，使营养不良得以无限期官能缓解；

③目从前NCCN概要引荐用以重综合症性营养不良、尼尔德赛综合症、促原官能出滴官能、大山官能脊髓光等中枢神经种系统种系统营养不良，通常作为二线病患方案。现对于重综合症或十分困难促使的中枢神经种系统种系统irAE的病患成功率参差不齐；

④由于体以外循环容使用量过大或回用药微粒渗透压偏低等在体以外循环开始1 h之内也许显现出低滴压；因人体内对放现实生活里面不必应将用肾素促凝，体以外循环30 min后也许显现出穿刺口腔渗滴、滴肿、肠道出滴等；体以外循环时肾素用使用量缺乏或滴流不畅、里面断或滴流使用量过小或高龄患儿，体以外循环现实生活里面也许显现出人体内剥离及配线截断等；对肾素、鱼精亚基过敏患儿代替。

目从前irAE病患里面涉及的还以外环砷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮奎宁、来锂米特、艾曲波帕等促生素，但多为医疗事故华盛顿邮报，由此可知未形成协商或护理观念，诊断病患现实生活里面对于以外难治官能irAE经多学科讨论后得到个体化病患。

三、情况严重及难治官能irAE的管理制度

尽管轻度irAE（1级-2级）和大以外3级-4级的irAE经过早期GC的病患后可支配很差，但仍有一小以外irAE诊断列于现相当严重或不能通过利尿剂合理支配，归属于情况严重或难治类型，患儿后续也许因irAE未支配、利尿剂运用于继发的高滴压或原发病变十分困难等缘故妨碍全人类。

1. 促原依赖官能呼吸种系统光

近来年，随着促原病患适应将综合症的扩大，格以外多简单的方案运用于，使得促原依赖官能呼吸种系统光的比率相当程度增加，且存活率也逐渐升温。Moey等对VigIbase检索和全球性酒类安全官能病同上份文件（individual case safety report, ICSR）检索里面伤人官能促原涉及呼吸种系统光的愈演愈烈情况下同步进行了汇总表明，2010年-2014年前夕伤人官能促原涉及呼吸种系统光的比率为1同上/翌年，而在2017年-2018年前夕并未升温至10同上/翌年，促原病患涉及呼吸种系统光愈演愈烈的里面位星期为2.1个翌年，且伤人官能呼吸种系统光的愈演愈烈星期较非伤人官能呼吸种系统光要格以外早（平以外24 d vs 53 d；P

对于3级及以上呼吸种系统光，引荐收益重综合症加强护理诊所（intensive care unit, ICU）病患，行冠状动脉镜和冠状动脉呼吸种系统泡灌洗以赞誉呼吸种系统部情况下，对于不众所周知病动可权衡同步进行恶官能病变。对于经验官能运用于广谱促生素，予以大剂使用量冠状动脉利尿剂皮质醇病患［如（氨基）泼尼松蜥脚类1 mg/kg/d-4 mg/kg/d或等效促生素］，根据患儿综合疼痛及影像改善情况下，逐步可回收。

10%-15%的患儿对皮质醇病患也许不敏感，要求对皮质利尿剂病患2 d无急转直下的患儿加用促原抑剂型病患，都可英夫利西霉素、霉酚碱甘油或环砷酰胺。概要以外要求GC可回收应将该非常极快行事，4周-8周逐渐减停。要求可冠状动脉注射促原球亚基，要求ICU的支持，冠状动脉镜体检指导病患应将该成为常规，可以显然经验病患的偏差。

2. 促原依赖官能脑部静脉注射

已华盛顿邮报的高滴压以外滴管壁病动（滴管壁光为主）、心包营养不良、心律失常、急官能冠心病综合症和心脏病动等。脑部不良事件上头有高伤人官能，其里面滴管壁光的存活率高达39.7%-50%，心包营养不良的存活率平以外21%。病患从前应将同步进行详细心滴管涉及较宽体检（列于4），愈演愈烈相当严重脑部静脉注射不必立即代为心内科健康检查，完善脑电图体检、滴管壁烧伤研究课题（肌碱激酶和肌钙亚基）、光官能研究课题（红线粒体沉降率、C质子化亚基、白线粒体等）、甲状腺功能，并动态注意到脑电图、滴管壁烧伤研究课题（肌碱激酶和肌钙亚基）的动化，顺利完成脑部彩超和（或）滴管壁增强MRI体检。

如恰当有滴管壁侵害，应将得到患儿接下来心电监护，废止ICIs。如权衡为重综合症滴管壁光，应将立即得到氨基泼尼松蜥脚类震撼，1 g/d，接下来3 d-5 d，NCCN/澳大利亚诊断病变常务理事（American Society of Clinical Oncology, ASCO）/CSCO概要以外引荐病患至心功能稳定下来较宽后，在4周-6两星期逐渐可回收。皮质醇病患24 h无改善时权衡加用促原球亚基、促髓质线粒体球亚基（antithymocyte globulin, ATG）、IL-6R抑剂型、英夫利思霉素（但应将忽略的是，英夫利思霉素与心力衰竭有关，对里面-重度心力衰竭患儿代替大剂使用量英夫利思霉素）等。

如显现出心包光，在大剂使用量GC病患的框架上，应将警惕心包填塞。相当严重脑部涉及静脉注射质子化在得到促原减缓病患的同时，不必十分困难心电监护、维持电解质平衡、变动容使用量负荷，及时变动促心力衰竭或促心律失常的促生素和器械病患也尤为不可忽视。

3. 促原依赖官能中枢神经种系统种系统高滴压

促原涉及中枢神经种系统种系统的比率大约为3.8%-12%，其里面CTLA-4联合行动PD-1病患的比率最高。与脑部静脉注射类似，相当严重中枢神经种系统种系统的比率并不高（1%代为注意），但其存活率平以外15%。

相当严重的中枢神经种系统静脉注射及其也就是说的处理法理以外：

①格兰巴雷综合综合症（Gran Barre syndrome, GBS）：2级综合疼痛即不必永久暂停ICIs，住院或租住ICU监护诊所，紧密数据比对中枢神经种系统种系统综合疼痛和呼吸功能，代为神内科健康检查。可以运用于促原球亚基，0.4 g/kg/d同步进行病患，或者采用人体内对放，不间断5 d。对疼痛患儿，得到非促病毒病患疼痛；

②重综合症性营养不良：3级以上并不不必要永久暂停ICIs，住院病患，氨基泼尼松蜥脚类起始使用量为1 mg/kg/d-2 mg/kg/d（根据复发变动剂使用量）。同时应将也许会运用于也许加重性营养不良的促生素（如β-蛋白促病毒、含镁镁促生素、本品类、氨基糖苷类及大环内甘油促病毒等）。病患效用不佳时促原球亚基0.4 g/kg/d或者滴对放，不间断5 d。病患现实生活里面并不不必要紧密忽略呼吸种系统功能、中枢神经种系统种系统综合疼痛动化；

③无菌官能细菌官能：3级以上并不不必要永久暂停ICIs，住院病患。在脑脊液结果恰当以从前，权衡冠状动脉注射无环甘氨酸以后获得聚合酶链质子化（polymerase chain reaction, PCR）结果，或冠状动脉得到阿思洛韦促病毒病患。除以外细菌和病毒受到感染，紧密监视而不运用于GC。如果显现出里面重度综合疼痛，试验官能应将用氨基泼尼松蜥脚类1 mg/kg/d-2 mg/kg/d病患出滴官能。如诊断恰当氨基泼尼松蜥脚类1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，如果综合疼痛相当严重或者显现出寡克隆上头，得到氨基泼尼松蜥脚类，1 g/d，不间断3 d-5 d，即GC增使用量。同时得到促原球亚基，0.4 g/kg/d，不间断5 d；

④大山官能脊髓光：永久暂停ICIs，代为中枢神经种系统内科健康检查，得到氨基泼尼松蜥脚类2 mg/kg/d，根据复发，可得到震撼剂使用量氨基泼尼松蜥脚类1 g/d，不间断3 d-5 d，促原球亚基0.4 g/kg/d，不间断5 d，或者人体内对放。

4. 促原依赖官能脸部高滴压

根据现有概要/协商，情况严重型咳嗽定义为大疱官能皮光、Stevens-Johnson综合症（Stevens Johnson syndrome, SJS）即里面静脉注射列于皮坏死松解综合症（SJS/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN）和伴嗜碱粒线粒体增多和种系统综合疼痛的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），多为3级-4级静脉注射，并可同时显现出。病患策略以外永久废止ICIs，泼尼松/氨基泼尼松蜥脚类1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，并不不必要住院病患。

在现实里面，银屑病、滴管光伴紫癜官能咳嗽等以外可呈情况严重和难治官能，因此积极患儿一显现出综合疼痛即同步进行份文件。病患除权衡泼尼松以外，硫唑嘌呤、霉酚碱甘油、甲氨蝶呤、四环素促病毒（四环素、多西环素、米诺环素等）、达普松和天冬氨酸可作为合理的利尿剂替代促生素。对于急官能期相当严重银屑病，可权衡应将用促TNF-α、IL-1阻断剂、促IL-23和促IL-12霉素。脸部滴管光引荐应将用促CD20霉素。

5. 促原依赖官能消化种系统高滴压

情况严重和难治官能消化种系统静脉注射以外脾脏静脉注射、胰腺静脉注射（急官能胰腺光）、肠道静脉注射（发烧/细菌性），此以外，也有关于食道光、胃光、胃光和小肠光、胆管光及胰管光的医疗事故华盛顿邮报。

脾脏静脉注射：通常列于现为无综合疼痛官能促原涉及肾光，列于现为谷丙冠心病或迎春冠心病升温，更名或不更名胆红素升温，大以外患儿伴有发热。整体的病患法理是，冠状动脉运用于GC、霉酚碱甘油和他克莫司或附属医院医师指导下病患。若肾酶及综合疼痛急转直下，可权衡GC逐步可回收；若注意到2 d-3 d，不佳时，ATG作为GC无效时的引荐病患，不引荐英夫利思霉素（多半以安全性过大重申警戒）。要求永久废止促原病患。在同一类ICIs里面不提倡放用，在不尽相同类ICI里面可以慎重权衡。此以外，已有应将用IL-6霉素、促CD20、促TNF-α霉素成功的案同上，最佳病患由此可知有待进一步探求。

胰腺静脉注射（急官能胰腺光）：病患要求GC及附属医院病患，差可权衡霉酚碱甘油。由于目从前华盛顿邮报的病同上数少，病患经验缺乏，GC和霉酚碱甘油都有的病患不得而知恰当引荐，但根据irAE的复发机理，特异官能促原减缓病患格外进一步探求。

肠道静脉注射：肠道静脉注射主要列于现发烧/细菌性，一般愈演愈烈在平以外3次病患之后，也也许愈演愈烈在紧随第一次病患之后或促原病患里面止后的数翌年，诊断列于现近似于慢官能发光官能肠病。外加促原联合行动病患的患儿里面，3度-4度发烧愈演愈烈的安全性要高于促原单药病患。要求对于初发初治、诊断众所周知的3度-4度发烧，无不必等待肠镜体检方可开始GC。如48 h GC无效，可权衡加用英夫利思霉素；如果仍无效，可权衡α4β7整合素拮促剂维多珠霉素病患，少有要求霉酚碱甘油。欧洲各国病变内科常务理事概要（European Society for Medical Oncology, ESMO）概要不仇视止泻药应将用，其他概要未认真要求。对于经常性运用于GC效差的难治官能发烧，要求并不不必要尽快同步进行肠镜体检，首先剔除受到感染，促TNF-α霉素效用不佳时还可以尝试运用于IL-6R抑剂型、IL-1抑剂型、IL-17霉素、IL-23霉素及IL-12霉素。合理时不必以外科切除术引流术和穿孔翻修术。

参考文献：

里面国呼吸种系统光杂志，非小线粒体呼吸种系统光裹切除术期促原病患涉及高滴压管理制度的诊断护理要求

第一作者：倪军、黄淼

转自：医世象 2022-07-11

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